故事发生在春秋末年，当时吴越大战，越王勾践（马德钟 饰）因不听范蠡（陈浩民 饰）谏言，结果越国大败，勾践被迫卧心尝胆三年。为色诱好色的吴王夫差（马景涛 饰），越国选美送往敌国，相国告诉勾践唯西施（邬倩倩 饰）方能胜任，但与西施倾心的范蠡怎甘心将心爱之人送予吴王，但为了光复越国，深明大义的西施踏上了去往敌国的路途。伍子胥（李国华 饰）知其有诈，劝夫差不要留下越国送来的美女，但好色的夫差岂能放走送到嘴边的珍馐。为取悦吴王，西施与另一越国美女郑旦（赵志瑶 饰）日夜周旋于敌国的君王身边，而雄才大略的范蠡则在痛苦中忍受煎熬……
《西施秘史》讲述了虚构的沿海城市东林市里发生了耸人听闻的连续杀人命案的故事，该剧多个案件多个悬念交织并进，设定是三角锥的案件结构 ，便于大胆地陈述社会体系、政治体系可能存在的泥淖，情节的设置被大多数观众认为是全剧的亮点。
