唱片业高阶主管柏翰与助理安以琪为了帮天后歌姬寻找主打歌〈最悲伤的事〉的原作曲与作词人的下落，在乐坛前辈吉哥与小猫女的神秘帮助下，揭开K张哲凯与Cream 宋媛媛这对恋人的悲伤爱情故事，以及过程中被牵连的暖男牙医杨祐贤和摄影师Cindy 的相爱相杀。

《比悲伤更悲伤的故事2021》是一部讲述一对假夫妻卧底特工与敌人斗智斗勇的故事，本剧没有照搬原著，而是有很大的改动，该剧最大看点案情设置也多从现实社会问题出发，他们从彼此对立，到冰释前嫌，而后互为手足，惺惺相惜，最终生死同往，让人在喜剧和正剧之间不断地跳跃。